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枸橼酸铋钾颗粒药物质量一致性评价

作者:杏林锐步来源:石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司 日期:2017年2月17日 10:02

1. 品种基本信息

1.1. 通用名:枸橼酸铋钾颗粒

1.2. 英文名:Bismuth Potassium Citrate Granules

1.3. 组成(CHP2015

本品为一种组成不定的含铋复合物。按干燥品计算,含铋(Bi)应为 35.0%38.5%

1.4. 主成分化学名

1,2,3-Propanetricarboxylic acid, 2-hydroxy-, bismut(³+) potaβium salt (2:1:3)

Bismut tripotaβium 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate

1.5. 主成分结构式(Chemical book

1.6. 主成分分子式:C12H10BiK3O14Chemical book)

1.7. 主成分分子量:704.47Chemical book)

1.8. 主成分cas登记号:57644-54-91.5.(Chemical book

1.9. 其他名称

Bismuth Tripotassium Dicitrate

Bismuth Subcitrate Potassium

Bismuth(³+) citrate hydroxide complex, ammonium potassium salt

Bismuth(³+) potassium citrate (1:3:2)

CBS

Colloidal bismuth subcitrate

Tripotassium dicitrato bismuthate

1.10. 剂型:颗粒剂

1.11. 规格0.3g(含铋110mg)1.0g(含铋110mg)1.2g(含铋110mg)

1.12. 是否289药物:是,76号

76

枸橼酸铋钾颗粒

颗粒剂

每袋含0.11g

1.13. 研究类型

仿制药质量一致性评价

1.14. 适应症

用于慢性胃炎及缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感(烧心)和反酸。(丽珠科诺,0.3g(含铋110mg))。

本品为抗消化性溃疡药。用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、复合溃疡、多发溃疡及吻合口溃疡等。(丽珠集团,1.0g(含铋110mg))。

1.15. 用法用量

口服,用30~50毫升温水冲服。成人一次1袋,一日4次,前3次于三餐前半小时,第4次于晚餐后2小时服用;或一日2次,早晚各服2袋。(丽珠科诺,0.3g(含铋110mg)

口服:一日4次,一次10g(1),用约30ml温开水冲服。前3次于三餐饭前半小时、第4次于晚餐后二小时服用;或一日2次,早晚各服20g(2)。连续服28日为一个疗程。如再继续服用,应遵医嘱。(丽珠集团,1.0g(含铋110mg))。

2. 品种简介

枸橼酸铋钾是一种不定组成的含铋复合物,为碱式枸橼酸铋的复盐,为白色粉末,味咸,在水中极易溶解,在乙醇中溶解极微。枸橼酸铋钾经定量热水溶解后口服,枸橼酸铋钾可用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡,也可用于复合溃疡、多发溃疡、口腔溃疡和糜烂性胃炎等。

枸橼酸铋钾不中和胃酸,也不抑制胃酸分泌,而在胃液pH 值条件下,在溃疡表面或溃疡基底肉芽组织形成一种坚固的氧化铋胶体沉淀,成为保护性薄膜,从而隔绝胃酸、酶及食物对溃疡粘膜的侵蚀作用,促进溃疡组织的修复和愈合。体外实验证明,本品在酸性条件下能与蛋白质及氨基酸发生络合作用而凝结,而溃疡部位的氨基酸残基较正常粘膜丰富得多,因此本品更易沉积在溃疡粘膜上。另外,本品能与胃蛋白酶发生螯合作用而使其失活;铋离子能促进粘液的分泌,对溃疡愈合也有一定的作用,此外本品还有杀灭幽门螺旋杆菌的作用,对治疗消化性溃疡和胃炎均有益。

胶态次枸橼酸铋钾70年代初,由荷兰Gist-Brocadis(现Astellas Pharma Inc.)公司研究开发,商品名为De-nol80年代在我国由湖北省医药工业研究所首仿,并由科益制药厂(丽科得诺)、武汉市武警制药厂、珠海丽珠制药厂(丽珠得乐)、湖北省黄石市长征制药厂获批上市。

3. 药物代谢动力学特点

口服枸橼酸铋钾胶囊后,铋吸收迅速,血铋浓度在20-30min达到峰值,峰浓度平均在17.1512.73ng/ml,(范围1.83-39.57ng/m),低于铋可能引起不良反应的浓度(相当于血浆铋浓度80-160ng/ml);随后,血铋浓度快速下降,其消除过程可分成早期快速消除相、中间相和终末缓慢消除相3个时相,12小时血铋浓度降至较低水平,平均为1.00.8ng/m(范围0.1-2.7ng/m);血铋AUC0-24hr平均为48.20士32.02ng/ml.hr,AUC0-12hr平均为39.11士25.57ng/ml.hr;在不同的受试者间Cmax变异度达74%,AUC0-24hr变异度达66%,表明口服枸橼酸铋钾胶囊后铋的吸收存在很大的个体差异,提示在临床上需要个体化治疗;达峰时间(Tmax)与受试者的性别(P=0.008)、年龄(P=0.021)、身高(P=0.026)相关。(中国成年健康受试者单次口服构橡酸秘钾胶囊后秘的吸收和药代动力学研究,中国药理通讯2003年第二十卷第13期)。

4. 国内外上市情况

4.1. 国内上市情况

4.1.1. 国产上市

枸橼酸铋钾国内上市情况

药品名称

剂型

规格

数量

枸橼酸铋钾

原料药

原料药

12

枸橼酸铋钾颗粒

颗粒剂

0.3g(含铋110mg)

2

每袋1.0g:含铋110mg

34

每袋1.2g:含铋110mg

15

枸橼酸铋钾胶囊

 

胶囊

0.3g(含铋110mg)

21

0.15g(含铋55mg)

1

枸橼酸铋钾咀嚼片

咀嚼片

0.3g(相当于铋110mg)

2

枸橼酸铋钾口服溶液

口服溶液

含铋110mg

4

枸橼酸铋钾片

片剂

0.3g(相当于铋110mg)

7

4.1.2. 原研本地化

未检索到相关信息

4.1.3. 进口上市

调研结果显示,80年代我国已有De-Nol进口产品,为显红色氨味溶液和粉红色片剂。药物说明书所列组成为TDB,

以上信息显示,枸橼酸铋钾原研产品曾在我国有进口上市,但目前已经撤市。但上述产品进口上市信息尚未从权威网站查询获得。

4.2. 美国上市情况

美国目前仅有枸橼酸铋钾复方制剂上市,活性成分包括枸橼酸铋钾、甲硝唑、四环素。

Marketing Status

Active Ingredient

Proprietary Name

Application No

Dosage Form

Route of Administration

Strength

Approval Date

RLD

Applicant Holder

RX

BISMUTH SUBCITRATE POTASSIUM; METRONIDAZOLE; TETRACYCLINE

PYLERA

N050786

CAPSULE

ORAL

140MG;125MG;125MG

Sep 28, 2006

Yes

FOREST LABORATORIES LLC

DISCN

BISMUTH SUBSALICYLATE; METRONIDAZOLE; TETRACYCLINE HYDROCHLORIDE

HELIDAC

N050719

TABLET, CHEWABLE, TABLET, CAPSULE

ORAL

262.4MG,N/A,N/A;N/A,250MG,N/A;N/A,N/A,500MG

Aug 15, 1996

Yes

SEBELA IRELAND LTD

DISCN

RANITIDINE BISMUTH CITRATE

TRITEC

N020559

TABLET

ORAL

400MG

Aug 8, 1996

No

GLAXOSMITHKLINE

4.3. 日本上市情况

有碱式没食子酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋、硝酸铋等含API的产品上市,未检索到枸橼酸铋钾产品上市。

4.4. 欧洲上市情况

4.4.1. 英国

英国曾批准上市的De-Noltab片活性成分为含枸橼酸铋钾,规格为120mg Bi2O3(约合107.6mg铋,适应症为:用于治疗胃及十二指肠溃疡。该产品与1986年121日首次获批,已经于201512月撤市。(http://www.pharmaceutical-journal.com/news-and-analysis/notice-board/de-noltab-discontinued/20069071.fullarticle

MEDICINE NAME

ACTIVE INGREDIENTS

COMPANY NAME

Updated 18-Sep-2012  

tri-potassium di-citrato bismuthate

(equivalent to 120mg Bi2O3)

其他含小分子铋的API为:

bismuth oxide(氧化铋)

bismuth subgallate(碱式没食子酸铋)

bismuth subnitrate(次硝酸铋)

bismuth subsalicylate(碱式水杨酸铋)

4.4.2. 荷兰

有枸橼酸铋钾片剂上市,商品名为:De-Nol规格为120mg,该产品MAH厂家为:安斯泰来制药欧洲公司(Astellas Pharma Europe B.V.),批准时间为:27/8/1984

4.4.3. 西班牙

有枸橼酸铋钾片剂上市,商品名为:GASTRODENOL剂型为片剂,该产品MAH厂家为:TORA LABORATORIES S.L.,批准时间为:01/07/1990

5. BCS分类

未检索到相关信息

6. 治疗窗

未检索到相关信息

7. 生物等效性豁免

未检索到相关信息

8. 技术信息

8.1. 原料药特性对比

项目

描述

外观描述

本品为白色粉末;有引湿性。

溶解性

本品在水中极易溶解,在乙醇中极微溶解。

晶型

有报道显示多晶型

储存条件

遮光,密封,在干燥处保存

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