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柳氮磺吡啶肠溶片药物质量一致性评价

作者:杏林锐步来源:石家庄杏林锐步医药科技股份有限公司 日期:2016年12月16日 16:58

1. 品种基本信息

1.1. 通用名:柳氮磺吡啶肠溶片

1.2. 中文别名:柳酸偶氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、水杨酰偶氮磺胺吡啶

1.3. 英文名:Sulfasalazine Enteric-coated Tablets

1.4. 日文名:サラゾスルファピリジン

1.5. 主成分化学名

2-hydroxy-5-[(E)-2-{4-[(pyridin-2-yl)sulfamoyl]phenyl}diazen-1-yl]benzoic acid

1.6. 主成分结构式:


 

1.7. 主成分分子式:C18H14N4O5S

1.8. 主成分分子量:398.394

1.9. 主成分cas登记号:599-79-1

1.10. 剂型:肠溶片

1.11. 规格:0.25g

1.12. 是否基本药物

是,肠溶片:0.25g;栓剂:0.5g

1.13. 研究类型

仿制药口服固体制剂质量一致性评价。

2. 品种简介

柳氮磺吡啶为磺胺类抗菌药,是美沙拉嗪的衍生物,由法玛西亚(现辉瑞公司)与1950年代研究开发上市,商品名为“Azulfidine”,用于治疗类风湿性关节炎。该产品在多个国家上市,目前为WHO基本药物。

柳氮磺吡啶属口服不易吸收的磺胺药,吸收部分在肠微生物作用下分解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用,如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌,同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。因此,目前认为本品对炎症性肠病产生疗效的主要成分是5-氨基水杨酸。由本品分解产生的磺胺吡啶对肠道菌群显示微弱的抗菌作用。

3. 理化性质


 


5. 药代动力学特点4. 溶解性(20±5℃)

5.1. Azulfidine EN-tabs

研究结果显示,柳氮磺吡啶(SSZ)母体活性成分绝对生物利用度低于15%,其在肠内被肠道菌群分解为5-氨基水杨酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP),其中SP肠道吸收较好,5-ASA吸收较差。健康志愿者给药90分钟后体内可检测到SSZ,给药后3-12小时内达峰浓度,平均达峰时间为给药后6h,峰浓度为6μg/mL。两个代谢物SP and 5-ASA给药后的达峰时间均约为10h,其中SP绝对生物利用度约为60%,5-ASA绝对生物利用度约为10%-30%。

5.2. アザルフィジン®EN 錠

柳氮磺吡啶片口服给药后主要在小肠吸收,空腹状态下单次口服给予柳氮磺胺吡啶肠溶片500mg和1000mg后,尿中累积排泄率是3%至8%,推测肠道吸收率约10%。

6. 国内外上市情况

6.1. 国内上市情况

国内柳氮磺吡啶上市剂型有原料、肠溶片、肠溶胶囊,肠溶片主要规格有0.25g。

6.1.1. 国产上市

国内上市情况

剂  型

规  格

同品种数(同品规数)

原料

API

4

柳氮磺吡啶肠溶片

0.25g

9

柳氮磺吡啶肠溶胶囊

0.25g

1

柳氮磺吡啶栓

0.5g

7

6.1.2. 进口上市

未查询到相关信息。

6.2. 美国上市情况

美国上市剂型有片剂、肠溶片和悬浮液。片剂规格只有500mg,混悬液规格为250MG/5ML,未检索到250mg规格片剂或肠溶片上市。

 

美国指定肠溶片参比制剂规格:500mg,药品名称:AZULFIDINE EN-TABS,申请机构:PHARMACIA AND UPJOHN CO,该机构肠溶片只有500mg规格,另有片剂及混悬液上市。该产品上市时间为Apr 6, 1983。


日本有普通片(500mg),及肠溶片(250mg,500mg),各制剂指定参比制剂见下表:6.3. 日本上市情况


欧洲多个国家有上市,包括英国、德国、法国、瑞典,剂型有肠溶片、片、混悬剂,但肠溶片剂片剂规格均为500mg。未检索到250mg规格。6.4. 欧洲上市情况


印度、印度尼西亚、加拿大、罗马尼亚、秘鲁、埃及等多个国家均有上市,在中国台湾地区也有上市。6.5. 其他国家

7. 治疗窗

非窄治疗窗药物

8. BCS分类

来源

分类情况

tsrlinc

2类

FDA

2,4类

WHO

4类

9. 生物等效性豁免

无豁免先例

10. 溶出方法

10.1. CHP2015

取本品,照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)测定,以盐酸溶液(9 — 1000) 1000ml为溶出介质,转速为每分钟100转,依法操作,经2小时,立即将转篮提出液面,供试片均不得有裂缝或崩解现象。随即将转篮浸入磷酸盐缓冲液(pH 7. 5)(取磷酸二氢钾6. 8 g与氢氧化钠1.66g,加水溶解并稀释至1000ml,用5mol/L氢氧化钠溶液或磷酸调节pH值至7.5)900ml的溶出介质中,转速不变,继续依法操作,经1小时,取溶液滤过,精密量取续滤液2ml,置l00ml量瓶中,用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法(通则0401),在359 n m的波长处测定吸光度,按C18H14N4O5S 的吸收系数为658计算每片的溶出量。限度为标示量的70%,应符合规定。

10.2. BP2013

缓冲液相

介质:pH 7.5磷酸盐缓冲液; 900 mL

仪器:Apparatus 2,50 rpm

时间:60 min

检测方法:HPLC

10.3. USP36

酸相

介质:0.1 N 盐酸溶液; 900 mL

仪器:Apparatus 1,100 rpm

时间:120 min

限度:≤10%

检测方法:HPLC

缓冲液相

介质:pH 7.5磷酸盐缓冲液; 900 mL

仪器:Apparatus 1,100 rpm

时间:60 min

限度:≥85%

检测方法:HPLC

11. 各国上市产品处方对比

商品名

アザルフィジン®EN 錠

Azulfidine EN-tabs

上市国家

日本

美国

销售状态

处方药

处方药

申请机构

辉瑞制药

Pharmacia and Upjohn Company

规格

250mg、500mg

500mg

处方组成

包衣:加洛巴蜡,甘油脂肪酸酯,乙酸邻苯二甲酸纤维素,漂白蜂蜡,滑石粉,丙二醇,聚乙二醇20000

辅料:轻质无水硅酸,玉米淀粉

润滑剂:硬脂酸镁

粘合剂:聚维酮

醋酸纤维素

聚维酮

硬脂酸镁

二氧化硅

丙烯甘油

滑石粉

棕榈蜡

甘油单硬脂酸酯

白蜡

丙酮

酒精

250mg


——

500mg


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